Tarihi araştırmalar Antakya bölgesinde yerleşimin çok öncelere dayandığını göstermektedir. Burada hayat, insanoğlunun yazıyı icadından çok önce Paleolitik Çağda başlamıştır. Bölgede yapılan kazılarda Orta Paleolitik, Üst Paleolitik, İlk, Orta ve Son Kalkolitik, İlk Tunç çağına ait bulgular elde edilmiştir. M.Ö. IX. Yüzyılda Antakya çevresinde yaşayan bir kısım küçük topluluklar Hattena Krallığını kurmuşlardır. Antakya Bölgesine daha sonra Persler hakim olmuşlardır. İskender’in Kral Kodomanus’u yenmesinden sonra Antakya yöresinde Pers üstünlüğü sona ermiştir.
Antakya şehrinin kuruluşu Büyük İskender zamanına rastlamaktadır. Ancak şehri asıl kuran ve ismini veren kişi İmparator Seleukos’tur. I. Seleukos, Samandağ’ı ve Amik Gölü kıyısındaki şehirleri yıktırarak Antakya’yı kurdurur. Antakya kısa sürede büyüyerek Roma ve İskenderiye’den sonra antik devrin üçüncü büyük şehri konumuna gelmiştir. Roma 395’te ikiye ayrıldığı zaman Antakya Bizans’ın (Doğu Roma) elinde kalmıştır. Yermük Savaşı’nın ardından İslam kuvvetleri Antakya’yı kuşatmıştır. Uzun süren kuşatmadan sonra bölgeye Müslümanların yerleşmesi sağlanmıştır. Antakya İslam hakimiyetinde serhat şehri (sagr) özelliğini kazanarak, askeri üs haline gelmiştir.
Halife Harun Reşid zamanında (786-809) Antakya bölgesi bir vilayet haline getirilmiştir. Şehir 638’den 969’a kadar Müslüman Arapların elinde kalmıştır. Bu tarihten sonra bir asırdan fazla Bizanslıların elinde kalarak Müslümanlara karşı Bizans’ın başlıca kalesi olmuştur. Yıllarca süren taarruzlar ve zelzeleler şehrin eski önemini kaybetmesine neden olmuştur.
Antakya Yavuz Sultan Selim’in Mısır Seferi sırasında Osmanlı topraklarına katılmıştır. 12 Kasım 1918 tarihinde İskenderun’dan başlayarak Hatay’ı işgal eden Fransızlar, Hatay Devleti’nin 2 Eylül 1938 tarihinde kurulmasına kadar bölgeye hakim olmuşlardır.
2 Eylül 1938 – 23 Temmuz 1939 tarihleri arasında 10 ay 21 gün müstakil bir devlet olarak idare edilen Hatay, Hatay Millet Meclisi’nin 29 Haziran 1939 tarihinde aldığı karar ile 23 Temmuz 1939’ da Türkiye’nin 63. vilayeti olarak anavatana katılmıştır.
