Antakya ve çevresi 1516 yılında Yavuz Sultan Selim’in Mısır seferi sırasında Osmanlı hâkimiyetine girdi. Osmanlı yönetiminde Antakya Halep eyaletine bağlı bir sancak ve bu sancağın merkezi idi. Sancak beyi tarafından yönetiliyor idi. Zaman içinde yapılan düzenleme ile Antakya kaza statüsüne getirilerek, Şam Beylerbeyliğine bağlı olarak yönetildi.
Kanuni Sultan Süleyman Tebriz seferi dönüşü Aralık 1535’te Antakya-İskenderun üzerinden Adana’ya geçmiş; daha sonraki yıllarda 1548-1549 kışını geçirdiği Halep’te iken yaptığı gezilerin birinde Antakya’ya tekrar uğramıştır. Kanuni Sultan Süleyman´ın buyruğuyla Belen’de cami, han, hamam ve imaret yapıldı. Belen´ e 250 nefer derbentçi yerleştirdi. Daha sonraki yıllarda bölgeye 65 hane daha yerleştirilerek köy haline getirildi. Payas’ta eski kale yeniden yapıldı. Yine Payas’ta Sokullu Mehmet Paşa tarafından 1568 yılında yapımına başlanan cami, han, hamam, imaret 1574 yılında tamamlandı. Ayrıca yapılan iskele ve tersaneyi korumak için 1577 yılında limanın üst tarafına bir kale (Cin Kulesi) inşa edildi. Derbentçi olarak buraya 541 aile yerleştirildi.
1832’de Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa´nın oğlu İbrahim Paşa Suriye’yi fethederek Osmanlı ordusu ile 28 Temmuz 1832 günü Belen Boğazında (Belen Geçidi) yaptığı savaşı kazanarak, Adana’ya doğru ilerledi. 1839’da Osmanlılar bölgeyi Halep’e kadar geri aldılar. Tanzimat’ın ilanıyla Antakya ve çevresinde idari yapılanmada yeni düzenlemeler gerçekleştirildi. Antakya Sancağında Kaymakamlık ihdas edilerek çevresiyle birlikte (Şeyhülhadid, Kuseyr, Karamurt, Süveydiye, Altunözü, Cebel-i Akra- namı diğer Ordu) Halep eyaletine, Payas kazası, Uzeyr ve Belen sancakları çevresiyle birlikte (Bakras nahiyesi, İskenderun, Nahiye-i Arsuz) Adana eyaletine bağlandı.
1. Dünya Savaşı´ndan sonra Fransızlar tarafından işgal edilen bölge, 18 yıl Fransızların egemenliğinde kalmıştır. Yayladağı, 1938’de kurulan Hatay Devleti sınırları içine kaldı. Hatay Devleti´nin de 7 Temmuz 1939’da Anavatana katılmasıyla, Türkiye sınırlarına dâhil oldu. Aynı yıl Hatay iline bağlı ilçe konumuna getirilmiştir.
