Hatay Anadolu’nun en eski yerleşim merkezlerinden biridir. Yöredeki tarihi yaşam bulguları M.Ö. 100.000’lere kadar uzanır. Elde edilen buluntular; bölgenin orta paleolitik, neolotik, kalkolit dönemlerde ve tunç çağında yaygın bir yerleşim yeri olarak kullanıldığını göstermektedir. Amik Ovası´nda; Çatalhöyük, Tel Tainat, Tel Cüdeyde ve Tel Atçana’da ilk Tunç Çağı yerleşmeleri tespit edilmiş ve mimari kalıntılara rastlanmıştır. Kalıntılar; bu yerleşmelerde beylikler biçiminde yaşandığının ipuçlarını vermektedir.
İlk tunç çağından itibaren Amik Ovası’ndaki bu beylikler; sırasıyla Akadların, Yamhad Krallığı´nın, Hititlerin ve Mısırlıların egemenliğine girmiş, Hitit İmparatoru I. Şuppiluliuma döneminde tekrar Hitit egemenliğine girerek, bu durum M.Ö. 13. yüzyıla kadar devam etmiştir.
Hitit İmparatorluğu´nun M.Ö. 1200 yıllarında parçalanmasından sonra Sami-Aramiler tarafından “Hattena” adıyla bir Geç Hitit Krallığı kurulmuştur. Hattena Krallığı M.Ö. 9. yy’da Asurluların daha sonra da Urartuların egemenliğinde kalmıştır.
M.Ö. 6. yüzyılın ortalarından itibaren Hatay yöresi Pers İmparatorluğuna bağlı Kilikya Satraplığı’nın içinde yer almış ve Pers İmparatorluğu’na vergi ödemiştir.
M.Ö. 333 yılında Büyük İskender ile Pers İmparatoru III. Dareios’un orduları İssos kenti civarında savaştılar ve Büyük İskender Pers ordusunu ağır bir yenilgiye uğrattı. Myriandros’un (bugünkü İskenderun) adını değiştirerek Aleksadria adını vermiş ve bölge kısa bir süre Makedon hâkimiyetine girmiştir.
Büyük İskender’in M.Ö. 323 yılında ölümünden sonra komutanlarından Seleucus I. Nicator iktidar mücadelesini kazanarak Seleukoslar dönemini başlatmış ve M.Ö. 300 yılında Seleucia Pieria, ardından Antiacheia (Antakya) kentleri kurulmuştur.
