Alexandreia, Hellen diline göre, Alexandros (İskender) Yurdu anlamındadır. Aynı adı taşıyan diğer kentlerden ayrılması için, Kilikya’daki bu kente, Roma döneminde, Alexandreia Minor (Küçük Alexandreia), Haçlılar döneminde de Alexandretta denmiştir. Alexandreia, İ.Ö. 333’te bu yöreden geçen İskender’in isteği üzerine veya Onun ölümünden (İ.Ö.323) sonra İmparatorluğu bölüşme kavgasına giren komutanlardan biri olan Antigonos’un kurduğu, bir diğer olasılığa göre de Antigonos’dan sonra bu yöreleri ele geçiren I.Seleukos tarafından kurulmuştur.
Karaağaç mevkiindeki Telli Köy adını taşıyan höyükte Mc. Evan`ın bulduğu bazı çanak çömlek parçaları buranın antik çağ öncesi yerleşime açıldığını göstermektedir. MÖ. 2000’li yıllarda burada Hititler’e bağlı Kadu Beyliği`nin kurulduğu bilinmektedir. ( Kadu, Hitit`çe de körfez anlamına gelmektedir.) MÖ. 1200`lü yıllardan önce Fenikeli`ler burada "Myriaydus" adıyla bir koloni kurdular. Burası M.0. 1200`den sonra merkezi Reyhanlı olan geç devir Hattini krallığına bağlandı. MÖ. 7. yüzyılda Türk asıllı bir millet olan Hurriler`in eline geçen İskenderun ve çevresi MÖ. 6. yüzyılda Perslerin eline geçmiştir. İskenderun gerçek anlamıyla MÖ. 333 yılında, Asya seferine çıkmış olan Büyük İskender tarafından kurulmuştur. O zamanlar asıl adı "Alexandreia" idi.
Kent Roma egemenliğine girdikten sonra, İranlıların istilasına uğramış, kalesi tahrip edilmiştir. Yeniden inşa edilen kentin adı Peutinger tabularında, bu bölgede cüzzam hastalığı yayılmış olduğu söylentileriyle Alexandreia Scabiasa olarak gösterilmektedir. IV. yüzyıldan itibaren “Küçük İskenderiye” de denilmiştir. Büyük olasılıkla kalesi Abbasi halifesi tarafından yeniden yaptırılmıştır. İslam kaynaklarında İskenderiye, İskenderun’a olarak da geçen kent, Doğu Roma-İslam arasında birçok kere el değiştirmiş, daha sonra Türklerin eline geçmiştir.
