Hatay Anadolu’nun en eski yerleşim merkezlerinden biridir. Yöredeki tarihi yaşam bulguları M.Ö. 100.000’lere kadar uzanır. Elde edilen buluntular; bölgenin orta paleolitik, neolotik, kalkolit dönemlerde ve tunç çağında yaygın bir yerleşim yeri olarak kullanıldığını göstermektedir. Amik Ovası´nda; Çatalhöyük, Tel Tainat, Tel Cüdeyde ve Tel Atçana’da ilk Tunç Çağı yerleşmeleri tespit edilmiş ve mimari kalıntılara rastlanmıştır. Kalıntılar; bu yerleşmelerde beylikler biçiminde yaşandığının ipuçlarını vermektedir.
İlk tunç çağından itibaren Amik Ovası’ndaki bu beylikler; sırasıyla Akadların, Yamhad Krallığı´nın, Hititlerin ve Mısırlıların egemenliğine girmiş, Hitit İmparatoru I. Şuppiluliuma döneminde tekrar Hitit egemenliğine girerek, bu durum M.Ö. 13. yüzyıla kadar devam etmiştir.
Hitit İmparatorluğu´nun M.Ö. 1200 yıllarında parçalanmasından sonra Sami-Aramiler tarafından “Hattena” adıyla bir Geç Hitit Krallığı kurulmuştur. Hattena Krallığı M.Ö. 9. yy’da Asurluların daha sonra da Urartuların egemenliğinde kalmıştır.
M.Ö. 6. yüzyılın ortalarından itibaren Hatay yöresi Pers İmparatorluğuna bağlı Kilikya Satraplığı’nın içinde yer almış ve Pers İmparatorluğu’na vergi ödemiştir.
M.Ö. 333 yılında Büyük İskender ile Pers İmparatoru III. Dareios’un orduları İssos kenti civarında savaştılar ve Büyük İskender Pers ordusunu ağır bir yenilgiye uğrattı. Myriandros’un (bugünkü İskenderun) adını değiştirerek Aleksadria adını vermiş ve bölge kısa bir süre Makedon hâkimiyetine girmiştir.
Büyük İskender’in M.Ö. 323 yılında ölümünden sonra komutanlarından Seleucus I. Nicator iktidar mücadelesini kazanarak Seleukoslar dönemini başlatmış ve M.Ö. 300 yılında Seleucia Pieria, ardından Antiacheia (Antakya) kentleri kurulmuştur.
M.Ö. 64 yılında Antakya serbest şehir statüsü ile Roma İmparatorluğuna katıldı ve imparatorluğun Suriye Eyaletinin başkenti oldu.
M.S. 1. yüzyılın ilk yarısında ortaya çıkan Hristiyanlık, Kudüs dışında ilk defa Antakya’da yayıldı. Hz. İsa’ya inananlara ilk defa Antakya’da “Hristiyan” adı verildi. M.S. II. yüzyılda Antakya; Roma ve İskenderiye’den sonra 200.000–300.000 nüfusu ile imparatorluğun üçüncü büyük metropoliti durumunda idi. Şehrin başlıca gelir ve zenginlik kaynağı ticaret ve ihracat idi. Şehir; saraylara, köşklere, heykellere, suyollarına, hipodroma, hamamlara ve hatta kanalizasyon sistemine sahipti.
395 yılında Roma İmparatorluğu ikiye bölündü. Doğu Roma (Bizans) sınırları içinde kalan Antakya 638’de İslam orduları kumandanı Ebu Ubeyde İbn’ül Cerrah tarafından fethedildi. Emeviler döneminde (661-750) Antakya Halep’e bağlandı. Ardından Hatay bölgesi Abbasiler, Tolunoğulları ve İkşitlerin eline geçti.
