9. ve 10. yüzyıllarda Antakya ve civarına çok sayıda Türk nüfusu gelerek yerleşmeye başladı. Bunda doğudaki Selçuklu varlığının büyük etkisi vardı. Sultan Melikşah döneminde (1072-1092), Kutalmışoğlu Süleyman Bey 1074 yılında önce Halep’i daha sonra Antakya’yı kuşattı. Vali İsaakios Komnenos 20.000 altın karşılığında barış yaparak kuşatmayı kaldırttı. 1084 yılında Antakya Askeri Valisi Philaretes Urfa’ya gidince kötü yönetim ve baskıdan bıkan halk bunu fırsat bilip İznik’te bulunan Süleyman Bey´i kente davet etti. Bunun üzerine Kuzey Suriye’ye bir sefer düzenleyen Kutalmışoğlu Süleyman Bey 12 Aralık 1084’te Antakya’ya girdi. Süleyman Bey, Filistin Selçuklu hükümdarı Sultan Melikşah’ın kardeşi Dımışk Meliki Sultan Tutuş arasında Halep yakınında yapılan savaşı kaybetti ve öldü. Antakya Selçuklu Meliki Sultan Tutuş’un hâkimiyetine girdi. Büyük Selçuklu Sultanı Melikşah Kuzey Suriye’de çıkan hâkimiyet kavgasını çözmek için 1086 yılında önce Halep, oradan Antakya’ya geldi. Büyük Selçuklu Sultanı Melikşah, Tutuş’u sadece Dımışk (Şam) Meliki olarak bırakıp, Antakya’ya Yağısıyan’ı Vali tayin ederek Antakya’yı doğrudan doğruya imparatorluğa bağladı.
1097 yılında Anadolu’dan Çukurova’ya gelerek İskenderun’u alan Haçlı orduları 21 Ekim 1097’de Antakya’yı kuşattı. Uzun süren bir kuşatma sonunda 1098’de Antakya Haçlılar tarafından zapt edildi. 1. ve 2. Haçlı seferleri sırasında Suriye Bizanslıların elinden çıktı, bölgeyi mahalli Müslüman Beyliklerle Latinler paylaştı. Antakya’da Kudüs’e bağlı olan Dükalık (Antakya Prensliği veya Antakya Kontluğu) kuruldu. 1268 yılında yöreye gelen Baybars komutasındaki Memluk ordusu Antakya’yı kuşattı ve 18 Mayıs 1268 günü yapılan hücumla şehre girildi. Memlukluların 1268’de gelişleri ile 171 yıl süren Antakya Haçlı Prensliği sona erdi. Baybars’ın hükümdarlığı zamanında bölgede Türkmenlerin göç ve yerleşimleri yoğun olarak gerçekleşti.
14. ve 15. yüzyıllarda Halep, Antep ve Antakya bölgesine göç eden Türkmen boylarının başında Avşarlar ve Bayatlar geliyordu. Kuzey Suriye Avşarlarından olan Gündüzoğulları Amik Ovası´nda, Köpekoğulları Antep’te ve Özeroğulları Dörtyol çevresinde yaşamaktaydı.
Osmanlı toprakları genişleyip Memluk sınırlarına ulaşınca iki devlet arasında savaşlarda başladı. Ard arda yapılan savaşlar sonunda Memluk ordusu, Osmanlı ordusunu Çukurova’dan çekmek zorunda bıraktı ve 1490 yılında barış antlaşması yapıldı.
Antakya ve çevresi 1516 yılında Yavuz Sultan Selim’in Mısır seferi sırasında Osmanlı hâkimiyetine girdi. Osmanlı yönetiminde Antakya Halep eyaletine bağlı bir sancak ve bu sancağın merkezi idi. Sancak beyi tarafından yönetiliyor idi. Zaman içinde yapılan düzenleme ile Antakya kaza statüsüne getirilerek, Şam Beylerbeyliğine bağlı olarak yönetildi.
Kanuni Sultan Süleyman Tebriz seferi dönüşü Aralık 1535’te Antakya-İskenderun üzerinden Adana’ya geçmiş; daha sonraki yıllarda 1548-1549 kışını geçirdiği Halep’te iken yaptığı gezilerin birinde Antakya’ya tekrar uğramıştır. Kanuni Sultan Süleyman´ın buyruğuyla Belen’de cami, han, hamam ve imaret yapıldı. Belen´ e 250 nefer derbentçi yerleştirdi. Daha sonraki yıllarda bölgeye 65 hane daha yerleştirilerek köy haline getirildi. Payas’ta eski kale yeniden yapıldı. Yine Payas’ta Sokullu Mehmet Paşa tarafından 1568 yılında yapımına başlanan cami, han, hamam, imaret 1574 yılında tamamlandı. Ayrıca yapılan iskele ve tersaneyi korumak için 1577 yılında limanın üst tarafına bir kale (Cin Kulesi) inşa edildi. Derbentçi olarak buraya 541 aile yerleştirildi.
1832’de Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa´nın oğlu İbrahim Paşa Suriye’yi fethederek Osmanlı ordusu ile 28 Temmuz 1832 günü Belen Boğazında (Belen Geçidi) yaptığı savaşı kazanarak, Adana’ya doğru ilerledi. 1839’da Osmanlılar bölgeyi Halep’e kadar geri aldılar. Tanzimat’ın ilanıyla Antakya ve çevresinde idari yapılanmada yeni düzenlemeler gerçekleştirildi. Antakya Sancağında Kaymakamlık ihdas edilerek çevresiyle birlikte (Şeyhülhadid, Kuseyr, Karamurt, Süveydiye, Altunözü, Cebel-i Akra- namı diğer Ordu) Halep eyaletine, Payas kazası, Uzeyr ve Belen sancakları çevresiyle birlikte (Bakras nahiyesi, İskenderun, Nahiye-i Arsuz) Adana eyaletine bağlandı.
1. Dünya Savaşı´ndan sonra Fransızlar tarafından işgal edilen bölge, 18 yıl Fransızların egemenliğinde kalmıştır. Yayladağı, 1938’de kurulan Hatay Devleti sınırları içine kaldı. Hatay Devleti´nin de 7 Temmuz 1939’da Anavatana katılmasıyla, Türkiye sınırlarına dâhil oldu. Aynı yıl Hatay iline bağlı ilçe konumuna getirilmiştir.
